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Monoklonale Antikörper – komplex in der Herstellung, zielgerichtet in der Therapie

25.11.2014 21:48
30 Jahre nach der Verleihung des Nobelpreises für die Entwicklung des Hybridom-Verfahrens sind monoklonale Antikörper (mAk) aus der Therapielandschaft für chronische Entzündungskrankheiten nicht mehr wegzudenken. Der Weg von der Entwicklung der ersten mAk bis zum therapeutischen Einsatz dieser komplexen Proteine war lang und aufwändig. Dies liegt nicht zuletzt an den komplexen Herstellungsprozessen, wobei sich die Produkte in Abhängigkeit von der verwendeten Zelllinie, des Nährmediums und der Kulturbedingungen unterscheiden können. Seit Ablauf des Patentschutzes von Biopharmazeutika treten biologische Nachahmerprodukte, sogenannte Biosimilars, auf den Markt. Die Wirkstoffe von Biosimilars sind - anders als Generika - dem Originalprodukt ähnlich, aber nie identisch. Im Rahmen eines von AbbVie unterstützten Pressegesprächs beleuchteten Experten die sensiblen Anforderungen an die Herstellung und den therapeutischen Einsatz von mAk und diskutierten mit Blick auf die qualitätsgesicherte Therapie von Patienten die künftigen Entwicklungen durch den bevorstehenden Markteintritt von biologischen Nachahmerprodukten

Von der Grundlagenforschung zum heutigen therapeutischen Meilenstein

Erst mit der Entwicklung der Hybridom-Technik wurde es möglich, identische mAk in großer Menge herzustellen. Für die Entdeckung dieses bahnbrechenden Verfahrens erhielten die Wissenschaftler Niels K. Jerne, Georges J. F. Köhler und César Milstein 1984 den Nobelpreis für Medizin.

Während sich einfache, rekombinante Proteine aus E. coli und Hefe gewinnen lassen, werden bei komplexen, glykosylierten Proteinen - wie den monoklonalen Antikörpern - lebende Säugetierzellen zur Proteinsynthese genutzt. Der Erfolg dieser innovativen Substanzklasse stellte sich jedoch erst nach einigen Umwegen ein. Der erste monoklonale Antikörper, der 1986 als Arzneimittel zugelassen wurde, war ein nicht gentechnisch hergestellter, reiner Mausantikörper. Um die Immunogenität der Mausantikörper im Menschen zu reduzieren und die Pharmakokinetik des Antikörpers zu verbessern, wurden die mAk in den letzten 20 Jahren kontinuierlich weiterentwickelt.

Seit den 80er Jahren wurde auch in den Laboren am Standort für Pharma-Forschung, Ludwigshafen, Antikörper-Forschung betrieben. "Die Herausforderung für uns Wissenschaftler war, einen vollständig humanen Antikörper zur sicheren Anwendung beim Menschen zu entwickeln. Der Antikörper sollte selektiv an TNF-* binden, das eine zentrale Rolle innerhalb der Entzündungskaskade spielt, es neutralisieren und dabei eine lange Halbwertzeit besitzen. Das hatte es bis dato nicht gegeben", erläuterte Prof. Dr. med. Bianca Wittig, Medical Director bei AbbVie Deutschland, die Pionierarbeit bei der Entwicklung von Humira®. 1997 starteten die ersten klinischen Studien mit Adalimumab, 2003 wurde der TNF-Inhibitor zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis in Europa zugelassen. Seitdem folgten Zulassungen zur Behandlung von neun weiteren chronischen Entzündungskrankheiten bei Erwachsenen und Kindern.

"Zum Erfolg von Humira haben maßgeblich sein innovativer Entwicklungs- und Wirkansatz beigetragen sowie die umfassende Dokumentation der guten Wirksamkeit und Verträglichkeit", so Prof. Wittig. Mit 15 Jahren weltweiter klinischer Studienerfahrung ist Humira eines der am umfassendsten untersuchten Biologika. Ein 2013 veröffentlichter Übersichtsartikel, basierend auf 71 klinischen Studien mit 23.458 Patienten und über 36.730 Patientenjahren in sechs Indikationen, weist auch nach zwölf Jahren Einsatz von Humira auf eine gute Langzeitverträglichkeit ohne neue und unerwartete Nebenwirkungen hin.

Neue Herausforderungen für die Therapie chronischer Entzündungskrankheiten

In den kommenden Jahren werden immer mehr dieser innovativen Wirkstoffe ihren Patentschutz verlieren und  biologische Nachahmerprodukte auf den Markt drängen. "Biosimilars sind ihren jeweiligen Referenzprodukten zwar sehr ähnlich, aber niemals identisch", betonte Prof. Dr. med. Raja Atreya vom Universitätsklinikum Erlangen. Gründe hierfür sind das äußerst aufwändige Herstellungsverfahren, das aus bis zu 5.000 Einzelschritten besteht, und die Einzigartigkeit der verwendeten Zelllinie. Exakte Kopien sind somit ausgeschlossen.

Die EMA fordert für die Zulassung von Biosimilars in einem gegenüber dem Originator reduzierten Studienprogramm den Nachweis, dass biologische Nachahmerprodukte mit dem Referenzprodukt gleichwertig (similar) sind bezüglich ihrer Qualität, der Sicherheit und Wirksamkeit. "Das EMA-Zulassungsverfahren ermöglicht dabei in begründeten Einzelfällen, dass die klinischen Ergebnisse in einer Indikation, wie bspw. der rheumatoiden Arthritis, auf andere Indikationen, wie der Colitis ulcerosa, extrapoliert werden können, ohne zusätzliche Studien bei Patienten mit chronischen Darmerkrankungen durchzuführen. Bei aller Gemeinsamkeit in der Entzündungskaskade gibt es jedoch relevante Unterschiede bei diesen Krankheitsbildern, sowohl im Entzündungsgeschehen wie auch im Nebenwirkungsprofil. Daher betrachte ich den Aspekt der Extrapolation kritisch", so Prof. Atreya.

Auch Fachgesellschaften wie die European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) und die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) sowie die Patientenorganisation Deutsche Rheuma-Liga äußerten ähnliche Bedenken und machten in ihren Stellungnahmen deutlich, dass Patientensicherheit oberste Priorität habe. So fordert die Rheuma-Liga, dass Biosimilars eindeutig unterscheidbare Wirkstoffbezeichnungen (INN) vom Referenzprodukt und von anderen biologischen Nachahmerprodukten haben und Therapiewechsel zwischen Referenzprodukt und Biosimilars ausschließlich rein medizinisch begründet sein sollten.

Ein solches Fazit zog auch Prof. Atreya und betonte, dass alle Entscheidungen vom behandelnden Arzt getroffen werden müssten. Gerade bei komplexen Krankheitsbildern wie chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen müssten die individuellen Bedürfnisse der Patienten und die Patientensicherheit die Grundlage für die Therapieentscheidung darstellen.

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